Viele Erkrankungen, wie zum Beispiel Typ-II-Diabetes, nicht-alkoholische Fettleber und auch Herzerkrankungen gehen auf einen erhöhten Fettsäurespiegel im Blut zurück. Einen Wirkstoff, der diesen Fettsäurespiegel im Modellorganismus reduziert, haben Grazer ForscherInnen bereits vor fünf Jahren entwickelt. Nun gehen Robert Zimmermann (Uni Graz) und Rolf Breinbauer (TU Graz) einen Schritt weiter. In einer kürzlich veröffentlichten Publikation präsentieren sie eine Variation des Wirkstoffs Atglistatin, der nun auch im menschlichen Organismus verwendet werden kann. Damit ist die Grundlage gelegt für die Entwicklung von Medikamenten gegen fettstoffwechselbedingte Krankheiten wie Typ-II-Diabetes, nicht-alkoholische Fettleber und Herzschwäche.
Ein entscheidendes Enzym
Eine Schlüsselrolle im Fettstoffwechsel spielt das Enzym ATGL (kurz für Adipose Triglyceride Lipase). Es setzt Fettsäuren im Blut frei und genau das löst viele Krankheiten aus. „Das Ziel ist also: ATGL zu blockieren und zwar so, dass diese Unterbindung andere Vorgänge im Körper nicht stört“, beschreibt Robert Zimmermann (Universität Graz) den ausgeklügelten Eingriff in ein sensibles System. Fünf Jahre tüftelte er mit Rolf Breinbauer (TU Graz) und ihren Teams an einem für den Menschen wirksamen ATGL-Hemmstoff. Ausgangspunkt war der Wirkstoff Atglistatin, den sie künstlich hergestellt hatten. Dessen Molekülstruktur wurde so lange verändert, bis die optimale Variation gefunden war. Diese heißt NG-497 und inaktiviert nachweislich die menschliche ATGL. Rolf Breinbauer bestätigt: „Im Zellkulturmodell können wir die ATGL vollständig hemmen und haben bisher keine schädlichen Nebenwirkungen dieser Intervention beobachtet.“
Forschung mit Marktreife
Die WissenschafterInnen haben ihre Arbeit im Rahmen eines Research-Studios-Austria (RSA-Atglistatin) Programms durchgeführt, das von der österreichischen Forschungsgesellschaft FFG mit insgesamt 1,2 Millionen Euro gefördert wurde. In näherer Zukunft werden die entwickelten ATGL-Inhibitoren im Rahmen eines wings4innovation-Projekts weiterentwickelt und in präklinischen Studien auf ihre Wirksamkeit und Nebenwirkungen geprüft. Dieses ist nicht nur ein Beispiel für die erfolgreiche Kooperation der Universität Graz und der TU Graz in den Naturwissenschaften, sondern zeigt auch, wie interessant universitäre Grundlagenforschung für Hightech-Pharma-Unternehmen sein kann.
Die Forschungen sind ist Teil des Exzellenzfelds BioHealth an der Universität Graz.
Publikation: Gernot F. Grabner […] Rolf Breinbauer* und Robert Zimmermann*, Small-Molecule Inhibitors Targeting Lipolysis in Human Adipocytes. Journal of the American Chemical Society. 2022, 144, 14, 6237–6250, https://doi.org/10.1021/jacs.1c10836