Über 90 Prozent der aktuell meistverkauften Medikamente enthalten Stickstoff, und in beinahe der Hälfte von ihnen findet sich eine chirale Amin-Struktur. Das bedeutet, dass die Moleküle in jeweils zwei spiegelbildlichen Varianten vorkommen. Für die Wirkung und Sicherheit eines Medikaments ist es entscheidend, in der Herstellung nur eine der beiden Formen zu erzeugen, da die andere weniger effektiv oder sogar gesundheitsgefährlich sein kann.
Auf der Suche nach Bio-Katalysatoren für eine wichtige chemische Reaktion zur Herstellung chiraler Amine hat Jörg Schrittwieser mit seinem Team an der Universität Graz gemeinsam mit dem Schweizer Pharmaunternehmen F. Hoffmann–La Roche AG und der Grazer Bioinformatik-Firma Innophore 175 verschiedene Enzyme – sogenannte Imin-Reduktasen (IREDs) – systematisch untersucht. „Es zeigte sich, dass wesentlich mehr Enzyme als bisher angenommen unter industrierelevanten Bedingungen erfolgreich eingesetzt werden können. Einige der leistungsfähigsten IREDs erwiesen sich zudem als ausgesprochen vielseitig und konnten zahlreiche unterschiedliche Ausgangsstoffe umsetzen“, berichtet Schrittwieser.
Die große Menge an experimentell gewonnenen Daten – aus knapp 28.000 Einzelreaktionen – wurde anschließend genutzt, um mithilfe maschinellen Lernens vorherzusagen, welche IREDs auch für bisher nicht getestete Ausgangsstoffe geeignet sein könnten. Die Ergebnisse ließen sich experimentell bestätigen. Jedenfalls relevant ist der Zeitgewinn durch den Einsatz von KI: „Das Sammeln des ursprünglichen Trainingsdatensatzes hatte über zwei Jahre gedauert und weniger als 25 Prozent an Treffern, also erfolgreichen Reaktionen, geliefert. Auf Basis der maschinellen Vorhersagen konnten wir vier Zielmoleküle in nur vier Wochen herstellen. Statt für jede Verbindung die gesamte Sammlung von 175 IREDs testen zu müssen, reichte es aus, jeweils 15 Enzyme zu untersuchen. Zudem lag die Trefferquote bei 77 Prozent“, fasst Schrittwieser zusammen und ergänzt: „Neben der grundsätzlichen Eignung der IREDs für die Zielreaktion lässt sich auch vorhersagen, welche spiegelbildliche Form des Produkts bevorzugt gebildet wird.“ Ausgewählte Reaktionen wurden auch in einem größeren Maßstab getestet und lieferten die gewünschten Produkte in hohen Ausbeuten sowie mit sehr hoher Reinheit.
Die Studienergebnisse sowie der gesamte Datensatz sind für weitere Forschungen frei zugänglich und könnten zu einem international genutzten Entwicklungsbeschleuniger für den Einsatz der Enzymklasse und damit auch für neue Wirkstoff-Strukturen werden.
Publikation
Data-driven construction of an imine reductase library capable of broad-scope reductive amination at equimolar substrate concentrations
https://doi.org/10.1038/s41467-026-76869-7
Veröffentlichter Datensatz
https://doi.org/10.17632/jn4sfsrz8x.2
